Ergebnisse der Studie mit Toca 511 und Toca FC
Kombinationspräparat aus einem Gentherapeutikum und einem Prodrug verbessert nicht das Gesamtüberleben bei Patienten mit rezidivierendem hochgradigem Gliom
Die Daten der Phase-I-Studie zur Behandlung hochgradiger Gliome mit Toca 511 und Toca FC klangen vielversprechend. Wissenschaftler der University of California und der Cleveland Clinic fanden 2016 heraus, dass das Leben ihrer durch die Injektion eines manipulierten Virus behandelten Patienten möglicherweise verlängert werden konnte. Durch die virale Behandlung stieg bei 43 Patienten mit einem hochgradigen Gliomrezidiv die Zeit des Überlebens an.
Bei der Behandlung wurde den Patienten ein retroviraler replizierender Vektor (Toca 511) injiziert. Dieses manipulierte Virus infiziert die sich aktiv teilenden Gliomzellen, so die Forscher. Außerdem liefert es ein Gen namens Cytosin-Deaminase an die Krebszellen, wodurch der zweite Schritt der Behandlung vorbereitet wird. Dieser besteht aus der Einnahme des Antimykotikums Flucytosin (Toca FC). Die durch Toca 511 ausgelösten genetischen Veränderungen bewirken, dass Toca FC in das Chemotherapeutikum Fluorouracil (5-FU) umgewandelt wird und zu einem gezielten Tod der infizierten Gliomzellen führen. Außerdem sollten so auch Zellen abgetötet werden, die Tumoren dabei helfen, sich vor dem Immunsystem zu verstecken. Gesunde Zellen, so die Forscher, blieben unversehrt.
Um die positiven Daten dieser ersten Studienphase an einem größeren Studienkollektiv zu bestätigen, wurde an 58 Zentren in den USA, Kanada, Israel und Südkorea eine weiterführende, randomisierte Phase-II/III-Studie durchgeführt, deren finale Daten nun in der renommierten Fachzeitschrift JAMA Oncology vorgestellt worden sind.
Die zugrunde liegende Frage der multizentrischen Untersuchung lautete, ob die Behandlung mit Vocimagene amiretrorepvec (Toca 511) und Flucytosin (Toca FC) im Vergleich zur Standardbehandlung die Überlebenschancen von Patienten mit rezidivierendem Glioblastom und anaplastischem Astrozytom verbessert. Vom 30. November 2015 bis 20. Dezember 2019 wurden 403 Patienten mit einem ersten oder zweiten Rezidiv eines Glioblastoms oder anaplastischen Astrozytoms eingeschlossen und 1:1 auf die beiden Studienarme aufgeteilt.
In der Toca 511/FC-Gruppe erhielten die 201 Patienten 4 ml Toca 511, das zum Zeitpunkt der Operation in die Wand der Resektionshöhle injiziert wurde, gefolgt von mehreren Zyklen oraler Toca FC-Gabe etwa aller sechs Wochen. In der Kontrollgruppe erhielten die 202 Patienten die vom Prüfarzt gewählte Standartherapie, bestehend aus entweder Lomustin (aller sechs Wochen), Temozolomid (metronomisch oder im 5/23er-Schema) oder Bevacizumab (aller zwei Wochen). Die Gaben von Toca FC oder den Kontrolltherapien starteten jeweils sechs Wochen nach erfolgter Rezidivoperation.
Primäres Studienziel war das Gesamtüberleben (OS) in der Zeit vom Randomisierungsdatum bis zum Tod aufgrund irgendeiner beliebigen Ursache. Zu den sekundären Endpunkten gehörten Sicherheit, dauerhafte Ansprechrate (DRR), Dauer der DRR, Dauer des klinischen Nutzens, OS und DRR stratifiziert nach IDH1-Mutationsstatus und 12-Monats-OS.
Alle 403 randomisierten Patienten (medianes Alter: 56 Jahre; 62,5% Männer, 37,5% Frauen) wurden in die Wirksamkeitsanalyse und 400 Patienten in die Sicherheitsanalyse einbezogen (3 Patienten der Kontrollgruppe erhielten keine Resektion). Die abschließende Analyse umfasste 271 Todesfälle (141 Todesfälle in der Toca 511/FC-Gruppe und 130 Todesfälle in der Kontrollgruppe). Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 22,8 Monate. Das mediane OS betrug 11,10 Monate für die Toca 511/FC-Gruppe und 12,22 Monate für die Kontrollgruppe (Hazard Ratio, 1,06; 95% CI 0,83, 1,35; P = .62). Die sekundären Endpunkte wiesen keine statistisch signifikanten Unterschiede auf. Die Raten der unerwünschten Ereignisse waren in der Toca 511/FC-Gruppe und in der Kontrollgruppe ähnlich.
Schlussendlich muss mit Vorliegen dieser Ergebnisse festgestellt werden, dass bei Patienten mit einem ersten oder zweiten Rezidiv eines Glioblastoms oder anaplastischen Astrozytoms die Gabe von Toca 511 und Toca FC im Vergleich zur Kontrollgruppe zu keiner Verbesserung der Gesamtüberlebenszeit oder anderer in dieser Studie untersuchten Endpunkte geführt hat.
Wenn auch die Kombination eines Gentherapeutikums und eines Prodrugs die Behandlung hochgradiger Gliome in der vorliegenden Studie nicht verbessern konnte, zeigen die zusammengefassten Ergebnisse beider Studienphasen umso mehr, das weiter geforscht und neue Angriffspunkte untersucht werden müssen, damit in der Behandlung dieser Tumoren Fortschritte erzielt werden können.
Quelle: Cloughesy TF, Petrecca K, Walbert T, et al. Effect of Vocimagene Amiretrorepvec in Combination With Flucytosine vs Standard of Care on Survival Following Tumor Resection in Patients With Recurrent High-Grade Glioma. A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. Published online October 29, 2020. doi:10.1001/jamaoncol.2020.3161
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