News 16.04.2021
Dianhydrogalactitol überwindet Chemo-Resistenzmechanismen
Glioblastome sind die häufigsten und aggressivsten Hirntumore. Ihre Überlebensrate hat sich in den letzten 50 Jahren kaum erhöht, was auf die dringende Notwendigkeit hinweist, neue therapeutische Strategien zu entwickeln. Derzeitige Standardtherapie ist nach chirurgischer Resektion der Tumormasse eine Kombination aus Strahlentherapie und dem Chemotherapeutikum Temozolomid. Wie die meisten Chemotherapeutika führt Temozolomid zu einer DNA-Schädigung der Tumorzellen, wodurch diese absterben.
Bei fast der Hälfte der Patienten werden die Tumorzellen jedoch resistent gegen das Medikament und das Glioblastom wächst auch unter der Behandlung weiter. Grund hierfür ist das DNA-Reparaturgen MGMT, welches in einigen Glioblastomen strukturell verändert ist. Dadurch erhöht sich die Produktion des davon abhängigen Reparaturproteins und die durch Temozolomid hervorgerufenen DNA-Schäden werden behoben, sodass es dem Tumor gelingt, zu wachsen und sich der Behandlung zu entziehen.
In einer jetzt veröffentlichten Arbeit vom Spanischen Nationalen Krebsforschungszentrum untersuchten Wissenschaftler die Temozolomid-Resistenz eingehend anhand von Glioblastomzelllinien, bei denen mehrere Schlüsselgene ausgeschaltet wurden. Die Ergebnisse zeigen, dass die Resistenz nicht nur vom MGMT-Gen abhängt, sondern möglicherweise auch durch Fehler im MMR-Signalweg vermittelt wird: Wenn eine seiner Komponenten verändert ist, häufen Tumorzellen Mutationen an, die ihnen die Fähigkeit verleihen, sich der Wirkung von Temozolomid zu entziehen. Kombinationstherapien, die auf mehrere am Tumorprozess beteiligte Aspekte abzielen, sind daher möglicherweise eine effektivere Vorgehensweise im Kampf gegen die Erkrankung.
In der vorliegenden Studie konzentrierten sich die Forscher auf das Medikament Dianhydrogalactitol, ein Chemotherapeutikum, das in der Lage ist, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden und das zentrale Nervensystem zu erreichen, wo es DNA-Schäden in Tumorzellen hervorruft. Dianhydrogalactitol wird derzeit in klinischen Studien für Gliome und andere Krebsarten wie Eierstockkrebs getestet und ist in China bereits für die Behandlung von akuter myeloischer Leukämie und Lungenkrebs zugelassen.
Die Ergebnisse der Untersuchung zeigen, dass Temozolomid und Dianhydrogalactitol in vitro synergistisch auf Tumorzellen wirken, was zu einem langsameren Wachstum der Zellen führt, als wenn sie mit jedem Medikament einzeln behandelt werden. Ähnliche Ergebnisse beobachteten die Forscher bei Mäusen mit Hirntumoren, die bei gleichzeitiger Behandlung mit Temozolomid und Dianhydrogalactitol länger überlebten. Darüber hinaus deuten die Ergebnisse darauf hin, dass die krebshemmende Wirkung von Dianhydrogalactitol im Gegensatz zu Temozolomid unabhängig vom MGMT-Status und dem MMR-Signalweg ist.
„Unsere Daten zeigen, dass Dianhydrogalactitol eine wirksame Behandlung sein könnte, die die Resistenzmechanismen umgeht, die bei der Temozolomidtherapie auftreten“, erklärt Miguel Jiménez-Alcázar, Erstautor der Arbeit. Es ist notwendig, diese Erkenntnisse in der klinischen Anwendung zu überprüfen, um zu sehen, ob diese Kombination von Medikamenten das Überleben von Glioblastompatienten erhöht. Beide Medikamente sind klinisch verfügbar, was die Zeitachse dieses neuen Ansatzes beschleunigen könnte, so die Wissenschaftler.
© 16.04.2021 mst, Deutsche Hirntumorhilfe e.V. | www.hirntumorhilfe.de
Quelle
Jiménez-Alcázar M, Curiel-García Á, Nogales P, Perales-Patón J, Schuhmacher AJ, Galán-Ganga M, Zhu L, Lowe SW, Al-Shahrour F, Squatrito M. Dianhydrogalactitol overcomes multiple temozolomide resistance mechanisms in glioblastoma. Mol Cancer Ther. 2021 Apr 12. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-20-0319.
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